Меланом: Ново снимање високе осетљивости

позадини

Малигни меланом је најагресивнији облик рака коже и, са брзим порастом инциденције, једна од најчешћих туморских болести у Немачкој. Малигни меланом је четврти по учесталости карцином код жена и пети по учесталости карцинома код мушкараца.Број случајева се повећао више од пет пута од 1970-их година. Ако се болест открије у раним фазама, шансе за опоравак су веома велике, јер се тумор може хируршки уклонити. Међутим, ако су туморска жаришта прерасла у здраво ткиво и формирала метастазе ширењем кроз крв и лимфни систем, прогноза се погоршава.

Да би се изабрала оптимална терапија, од највеће је важности знати обим болести, односно са сигурношћу идентификовати сва туморска жаришта. За ову сврху је посебно погодно снимање целог тела, посебно позитронска емисиона томографија (ПЕТ), која се може користити за поуздану разлику између дегенерисаног ткива и здравог ткива. Овде се користе радиоактивно обележене супстанце, које се циљано везују за површински протеин специфичан за туморске ћелије.

У случају малигног меланома, меланокортин-1 рецептор (МЦ1Р) се обично користи као циљна структура за детекцију туморских ћелија. МЦ1Р је стабилно прекомерно изражен у већини примарних малигних меланома.Међутим, овај површински протеин се може изгубити током метастаза, тако да се радиоактивно обележене супстанце више не везују за МЦ1Р и не могу се снимити одговарајући фокуси тумора.

Такозвани интегрин αвβ3, такође површински протеин, игра важну улогу у метастазама у лимфним чворовима и прогресивном расту тумора малигног меланома.

објективан

Научници са Одељења за молекуларну слику и радиохемију Клинике за радиологију и нуклеарну медицину Универзитетског медицинског центра Манхајм (УММ), на челу са проф.др. Бјорн Ванглер, претпоставио је да би комбинација два пептида који циљају два различита рецептора у хетеробивалентни пептидни лиганд (ХБПЛ) омогућила побољшану осетљивост циљања тумора, а тиме и визуализацију тумора у поређењу са моновалентним пептидним лигандима.

На основу тога, развили су нову класу агенаса за снимање, радиоактивно обележених молекула који се везују за два различита површинска протеина. Резултати пројекта су недавно објављени у часопису Пхармацеутицалс [1, 2].

методологија

Развој ове потпуно нове класе супстанци укључивао је молекуларни дизајн и успостављање одговарајућег реакционог пута. Да би се могао систематски утврдити утицај различитих структурних елемената на биолошка својства супстанци, молекуларна структура је варирана.

Једињења су затим радиоактивно обележена позитронским емитером 18Ф да би их ПЕТ могао детектовати. Коришћена је такозвана СиФА (силицијум флуоридакцептор) технологија развијена у радној групи, која је посебно погодна за клиничко превођење.

Да би се утврдио потенцијал супстанци за снимање тумора код пацијената, прво су тестиране на туморским ћелијама.Научници су затим тестирали најперспективније радиоактивно обележене супстанце у животињском моделу малигног меланома.

Резултати

Истраживачи су развили различите СиФАлин-модификоване ХБПЛ које се састоје од МЦ1Р (ГГ-Нле-ц(ДХфРВК)) и пептида афинитета интегрина αвβ3 (ц(РГДфК)) повезаних симетрично разгранатом скелом са повезаним линкерима различите дужине и састава. ХПБЛ су радиоактивно обележени са 18Ф. Радиохемијски приноси шест производа били су 27-50%, радиохемијске чистоће ≧ 95% и неоптимизоване моларне активности 17-51 ГБк/Μмол.

Радиотракери су процењени на логД(7.4) и стабилност у хуманом серуму. Поред тога, рецепторски афинитети ХБПЛ ин витро испитане у ћелијским линијама које прекомерно експримирају интегрин αвβ3 (ћелије У87МГ) или МЦ1Р (Б16Ф10).

На основу ових резултата, најперспективнија једињења 18Ф, [18Ф]2 са највећим афинитетом за оба циљна рецептора (ИЦ50 (Б16Ф10) = 0,99 ± 0,11 нМ, ИЦ50 (У87МГ) = 1,300 ± 288 нМ) и [18Ф] највећа хидрофилност (логД = −1,39 ± 0,03), ин виво и ек виво у моделу миша ксенотрансплантата са оба тумора. Јасна визуализација тумора Б16Ф10 и У87МГ била је могућа за оба ХБПЛ.

Студије блокирања са одговарајућим моноспецифичним пептидима су показале да обе компоненте ХБПЛ-а које се везују за пептиде доприносе преузимању тумора. Упркос нешто нижим афинитетима за циљне рецепторе (ИЦ50 (Б16Ф10) = 6,00 ± 0,47 нМ и ИЦ50 (У87МГ) = 2,034 ± 323 нМ), [18Ф]4 је показао већи апсолутни унос тумора од [18Ф]2] ([18Ф]2 4: 2,58 ± 0,86% ИД/г код Б16Ф10 тумора и 3,92 ± 1,31% ИД/г код тумора У87МГ [18Ф]2: 2,32 ± 0,49% ИД/г код Б16Ф10 тумора и 2,33% ИД/г у туморима У87МГ) 2,33% ± 0,46% ИД/г) и већи однос тумора и позадине од [18Ф]2.

Закључак

Може се потврдити да су хетеробивалентни интегрин αвβ3 и МЦ1Р биспецифични радиолиганди погодни за осетљиво и специфично снимање малигних меланома коришћењем ПЕТ/ЦТ. Због снажног везивања нових радиоактивних супстанци за оба релевантна циљна протеина, све фазе болести и сва туморска жаришта могу се први пут приказати са високом осетљивошћу у ПЕТ-у.

„Новоразвијена једињења су заправо способна да се вежу за туморске ћелије преко оба површинска протеина. Дакле, концепт двоструке циљане акумулације код малигног меланома је у потпуности одржив“, каже Бјорн Ванглер. Шеф истраживачке групе стога види велики потенцијал да у будућности може да користи нове супстанце за визуелизацију малигних меланома код пацијената на клиничким сликама.

Пројекат је финансирала Фондација Вилхелм Сандер.

!-- GDPR -->