Толерогене дендритичне ћелије ТД1

позадини

Индукција или обнављање имунолошке толеранције важан је циљ у развоју третмана за дијабетес типа 1 (Т1Д). Неспецифичне имунотерапије за контролу Т-ћелијски зависног аутоимуног одговора у Т1Д до сада су показале значајне нежељене ефекте и само привремено модулирају ток болести. Терапија би по могућности требало да буде ефикасна дугорочно како би се циљано регулисала аутоимуност против β ћелија.

Толерогене дендритичне ћелије (толДЦ), тј. Ћелије које осигуравају имунолошку толеранцију на самоантигене, сматрају се атрактивним приступом антиген-специфичној модулацији аутоимуних болести и интервенцијом у патогенези Т1Д. Показано је да природни делимични пептид Ц19-А3 проинсулина не изазива озбиљне алергијске реакције, али индукује имуни одговор код пацијената са Т1Д и да толДЦ који представља овај пептид може да индукује регулаторне Т ћелије специфичне за проинсулин.

Постављање циљева

Истраживачка група коју је предводила Татјана Николић из групе за имуномодулацију и регенеративну ћелијску терапију Универзитетског медицинског центра Универзитета Леиден у Холандији испитала је клиничку применљивост толДЦ напуњеног проинсулинским пептидом у студији безбедности и изводљивости код пацијената са Т1Д (студија Д-СЕНСЕ).

методологија

У проспективној, отвореној, плацебо контролисаној фази И студије, девет пацијената са дуготрајним Т1Д добило је три различите дозе толДЦ оптерећеног проинсулинским пептидом (5 × 106, 10 × 106 и 20 × 106 толДЦ по серији ињекција).

Након уписа у студију, учесници су били подвргнути леукаферези (трајање између 173 и 376 минута) да би сакупили довољан број леукоцита за одабир ЦД14 позитивних моноцита и стварање и криопрезервацију незрелог толДЦ. Незрели толДЦ су одмрзнути два дана пре интрадермалне примене, затим сазрели и напуњени проинсулинским пептидом Ц19-А3. Производи толДЦ морали су испунити све тражене и потврђене критеријуме за одобрење.

Ћелијски препарати су примењени у две серије интрадермалних ињекција (5, 10 или 20 интрадермалних ињекција, у зависности од кохорте дозе) као основна и појачана вакцинација у интервалу од једног месеца.

Пацијенти су били пажљиво праћени након леукаферезе и до шест месеци након последње ињекције толДЦ. Преостала функција β-ћелија испитана је пре и после ињекције толДЦ помоћу теста толеранције мешовитог оброка. Изводљивост и сигурност протокола вакцинације процењене су за три дозе од 5 × 106, 10 × 106 и 20 × 106 толДЦ по серији ињекција.

Резултати

Планиране дозе од 5, 10 или 20 милиона толДЦ по ињекцији успешно су примењене код осам пацијената. За пацијента у групи са највишом дозом, могло се добити само 19 милиона толДЦ уместо планираних 20 милиона за сваку ињекцију.

Код свих пацијената, функција β-ћелија и општа контрола дијабетеса остали су стабилни током шест месеци опсежног посматрања. Након третмана са толДЦ, вредности ХбА1ц, потреба за инсулином и број благо хипогликемијских догађаја остали су углавном непромењени у поређењу са ситуацијом пре почетка студије до последње контролне посете. Овај налаз је независан од примењене дозе толДЦ.

Код три од девет пацијената обухваћених студијом, детектован је стимулисани Ц-пептид, који се није променио након лечења толДЦ. Ова ниска стопа преостале функције β-ћелија се очекивала због стратегије оријентисане на безбедност. Само пацијенти са дуготрајним дијабетесом типа 1 (у просеку више од дванаест година оболеле од болести) имали су право на ову прву људску студију.

Поред типичних и реверзибилних симптома повезаних са леукаферезом, давање толДЦ-а изазвало је благо пецкање и не-сврабно црвенило коже (еритем) на месту ињекције. Црвенило се у великој мери смањило у првом сату након ињекције и нестало је у року од 24 сата, остављајући мали ожиљак за ињекције налик на мехуриће пречника 1-3 мм. Реакције на кожи биле су упоредиве без обзира на дозу толДЦ и потпуно су нестале у року од две недеље без потребе за медицинском интервенцијом.

Укупно је регистровано 13 нежељених догађаја код 7 пацијената. Три догађаја 2 степена су били алергијски ринитис, прехлада и зубобоља, који су сматрани неповезаним са ињекцијом толДЦ. Укупно је забележено десет догађаја 1. степена, укључујући умор код два пацијента који су примили најнижу дозу толДЦ. Два пацијента у групи са средњим дозама показала су смањени број белих крвних зрнаца и благу еозинофилију. Утврђено је да један пацијент у групи са највишом дозом има суву кожу и артралгију. Пацијенти су се опоравили од свих пријављених догађаја током периода посматрања без потребе за медицинском интервенцијом.

Закључак

Примећена је прихватљива токсичност ниског степена након интрадермалне вакцинације са основним појачањем са до 20 милиона толДЦ напуњених проинсулинским епитопом по ињекцији. Истраживачи претпостављају да ово вероватно није повезано са администрацијом ћелијског препарата. Истраживачи оцењују најважније запажање да пацијенти са резидуалним ослобађањем Ц-пептида нису показали знакове системске имуносупресије, индукцију алергије на инсулин, поремећај инсулинске терапије и убрзани губитак функције β-ћелија.

По мишљењу аутора, стварање и интрадермално давање аутологних толДЦ-а напуњених проинсулинским пептидом било је изводљиво и сигурно, тако да би следећи корак био спровођење клиничких тестова код пацијената са недавном дијагнозом Т1Д и очуваном производњом Ц-пептида. бити. Циљ је истражити може ли ова нова стратегија имунске интервенције одложити или зауставити прогресивни губитак функције β-ћелија. Даљи тестови треба да покажу да ли антиген-специфична имуномодулација помоћу толДЦ β ћелија може да заштити од аутоимуне деструкције и да служи као лековита терапија за Т1Д.

Студију су финансијски подржали Европска унија (ФП7-НАИМИТ, 241447), Холандска фондација за истраживање дијабетеса и ДОН фондација (Екперт Центер Грант, 2013 · 40 · 1693).