Спинална мишићна атрофија (СМА)

дефиниција

Појам спинална мишићна атрофија (СМА) обухвата групу болести које се све карактеришу неупалном дегенерацијом 2. моторног неурона, што се клинички манифестује као мишићна атрофија и слабост. Разликују се наследни облици, који се обично јављају код беба и деце, и спорадични облици. Класификација СМА још увек није финализована, на пример спорадични облици су заправо додељени групи амиотрофичне латералне склерозе (АЛС) на основу неуропатолошких налаза.

Распоређени према прекретницама у постигнутом моторичком развоју, наследни облици су класификовани према следећој шеми, коју је успоставила и проширила Међународна СМА сарадња 1991. године:

  • Тип 0: неонатални облик
  • Тип И: инфантилна спинална мишићна атрофија, Вердниг-Хоффманн
  • Тип ИИ: средњи тип, Дубовитз-ов синдром
  • Тип ИИИ: проксимална неурогена амиотрофија, Кугелберг-Веландер (СМА ИИИа са болешћу пре треће године и СМА ИИИб са болешћу после треће године)
  • Тип ИВ: облик за одрасле

Спорадични облици укључују:

  • прогресивна спинална мишићна атрофија, Вулпиан-Бернхардов тип, "синдром флаил арм"
  • малолетничка дистална спинална мишићна атрофија, тип Хираиама
  • Перонеални тип са манифестацијом на мишићима доњих ногу, "синдром млатилице"
  • прогресивна булбарна парализа.

Мишићне атрофије кичме су стога клинички и генетски хетерогена група болести. Степен озбиљности разликује се не само међу групама, већ и унутар групе. Прелази између различитих облика су течни и око 25% пацијената не може бити јасно распоређено у групу. О наследним облицима 0-ИВ говори се у наставку. На крају, укратко се помињу неки спорадични облици.

Епидемиологија

Због различитих врста СМА и хетерогености унутар ове групе болести, подаци о учесталости варирају. У студији Сугармана и његових колега из 2012. године дата је инциденција од 1: 11 000 на основу генетских анализа преко 70 000 узорака. Наследни облици су тако једна од најчешћих аутосомно рецесивних наследних болести након цистичне фиброзе. Ипак, СМА су међу ретким болестима.

Због аутосомно рецесивног начина наслеђивања, постоје клинички неупадљиви носачи. Отприлике једна од 45 особа је носилац болести.

узроци

Проксималне мишићне атрофије у детињству се наслеђују као аутосомно рецесивна особина. То значи да се хетерозиготни носачи не могу разликовати од контролних особа. Преко 95% пацијената са аутосомно рецесивно наслеђеним СМА има хомозиготну делецију им СМН1Ген на (моторни неурон преживљавања 1) на хромозому 5к на (СМА повезан са 5к). Такође могу настати мутације у гену. То доводи до губитка функције СМН1Ген чији је резултат смањена експресија СМН протеина. СМН протеин се експримира у свим ћелијама, али је посебно потребан у кичменој мождини да заштити моторне неуроне.

Тхе СМН1Ген има паралог, готово идентичну копију, СМН2- Устани. За разлику од СМН1-Ген то производи СМН-2Ген је претежно скраћени СМН протеин. у СМН2Ген, абнормално спајање након транскрипције ДНК може довести до стварања скраћеног и нефункционалног протеина у СМА. Озбиљност СМА корелира са преосталим уделом функционалног СМН протеина који се може пренети кроз СМН2Формиран је ген. Деца са неколико СМН2- Копије обично показују блаже форме.

СМА би се стога могао описати и као болест са недостатком СМН-а. Између осталог, протеин СМН одговоран је за регулацију транскрипције и регенерацију теломера. Недостатак СМН доводи до спајања дефеката, посебно у моторним неуронима.

Патогенеза

Делеција или мутација у СМН1Гене, постоји смањена експресија СМН протеина и дегенерација моторних неурона у кичменој мождини и можданом стаблу. Моторички неурони, специјализовани неурони одговорни за добровољно кретање скелетних мишића, дегенеришу. Постоји симетрично скупљање моторног језгра или ћелија предњег рога са реактивним глијалним израслинама, посебно у пределу продужене мождине и у грчењу грлића материце и лумбалног дела. Чак и макроскопски је приметно да су предњи корени тањи од нормалних и да су обојени у сиво. Дегенерација медуларних омотача и аксијалних цилиндара може се видети микроскопски.

У погођеним мишићима долази до неурогене атрофије са једнообразном атрофијом моторних јединица и језгра периферних мишића. Такође се могу јавити промене мишића налик миопатији. У зависности од тежине, такође могу бити погођени респираторни мишићи и булбарни мишићи, тако да су оштећене виталне функције попут дисања и гутања. То узрокује смртоносни карактер СМА.

Симптоми

Клинички, групу СМА карактерише полако напредујућа, чисто моторичка, периферна парализа са атрофијом мишића са сегментном расподелом и фасцикуларним трзањем. Мишићна слабост и атрофија мишића су главне карактеристике. Мишићна слабост је обично симетрична, а проксимални мишићи (мишићи близу трупа, нпр. Мишићи рамена, кука и леђа), посебно екстремитети, теже су погођени. Такође су погођени аксијални, интеркостални и булбарни мишићи. Осетљивост, трофизам и пражњење црева и мокраћне бешике остају неометани. Исто тако, сензор и спознаја нису оштећени. Често се примећује да су пацијенти са СМА ментално будни и друштвени.

Појединачни под-облици показују веома различит клинички ток и такође варирају с обзиром на њихову прогнозу. Дојенчадски наследни облици најбрже напредују. Ови такође имају најгору прогнозу.

СМА тип 0

Јака слабост и хипотензија већ се јављају код новорођенчади. Током трудноће често су регистровани смањени покрети фетуса. У таквим случајевима се може претпоставити пренатални почетак болести.

На клиничком прегледу бебе показују арефлексију, диплегију лица, дефекте атријалне преграде и контрактуре зглобова. Респираторна инсуфицијенција се изражава рано. Очекивани животни век се значајно смањује; погођене бебе обично не живе дуже од шест месеци.

СМА тип И.

Пацијенти са СМА типа И, познат и као Вердниг-Хоффманнова болест након што је прва особа која је то опише, оболевају у првој години живота. У неким случајевима симптоми могу бити присутни и при рођењу. Болест може бити узрок "синдрома флоппи инфант".

Пацијенти су приметни у првој години живота због лошег пијења и престанка моторичког развоја. Лежите приметно мирно, прсти на рукама и ногама само су мало померени.

Обично се симптоми прво манифестују у пределу карличног појаса. Парализа се затим шири на читаве мишиће удова и трупа. Касније су погођени и мишићи лица и гутања. Због билатералне парализе лица, лице пацијената са инфантилним СМА делује безизражајно, само је покрет очију у потпуности очуван. Глава се не може држати. Мишићи екстремитета су хипотонични, а рефлекси одсутни. Атрофија мишића доводи до неусклађености зглобова са секундарним контрактурама.

Дисање је наглашено у абдомену. Пареза интеркосталних мишића доводи до ателектазе, што фаворизује појаву упале плућа. Преко 60% деце развије упалу плућа у првој или другој години живота. Преживљавају шесту годину живота само у изузетним случајевима.

СМА тип ИИ

Деца са СМА тип ИИ могу да седе без помоћи током свог развоја, али не могу ходати без помоћи. У средњем типу, болест се манифестује у првим годинама живота, почевши од карличног појаса. Мишићна слабост је израженија у ногама него у рукама. На неуролошком прегледу пацијенти показују хипотензију и арефлексију.

Многи коморбидитети у овој групи пацијената су последица ортопедских компликација у развоју костију и зглобова. Може се јавити прогресивна сколиоза, укоченост зглобова и анкилоза доње вилице. Комбинација сколиозе и слабости интеркосталних мишића може довести до рестриктивне болести плућа која је резултат поремећеног развоја плућа. Пацијентова когниција није погођена.

СМА тип ИИИ

У случају проксималне, неурогене амиотрофије, познате и као Кугелберг-Веландер-ова болест, након оних који су је први описали, старост појаве варира између две и 17 година и износи у просеку девет година. У зависности од старости на којој се манифестује болест, разликују се два облика:

  • СМА ИИИа: почетак болести пре треће године
  • СМА ИИИб: почетак болести након треће године живота.

У почетку деца показују нормалан моторички развој. Болест се на почетку манифестује проксималном слабошћу ногу, пењање степеницама је тешко. Како болест напредује, деца све чешће падају и касније им је тешко да устану. Ход се превија и јавља се лумбална хиперлордоза. Неколико година након појаве болести, у Мм постоји слабост. делтоидеус, стерноцлеидомастоидеус а касније и на рукама и рукама. Може се јавити фино подрхтавање испружених прстију. Језик и жвачни мишићи обично нису погођени. Сазнање је непромењено.

Курс се мења. Између фаза прогресије болести постоје стабилне фазе у којима болест не напредује даље. Ове фазе понекад могу потрајати годинама. Ако не дође до интервенције, животни век се скраћује у различитом степену. Будући да овај облик СМА само споро напредује, очекивани животни век са терапијом је обично нормалан.

СМА тип ИВ

Овај облик се не манифестује до пунолетства. Први симптоми се обично јављају након 30. године. Дијагноза између 18 и 30 година је врло ретка. СМА типа ИВ много је ређи од осталих облика (<5% свих случајева СМА).

Болест започиње подмукло и полако напредује. Ретко су погођени булбарни мишићи и респираторни мишићи.

Диференцијалне дијагнозе према СМА

Диференцијалне дијагнозе у наследним облицима СМА укључују урођене миопатије, дечју церебралну парализу и мишићне дистрофије. Јувенилна примарна латерална склероза, као и Јанковић-Ривера синдром и наследна спастична парализа такође се могу сматрати диференцијалном дијагнозом.

У спорадичним облицима, АЛС је могућа диференцијална дијагноза.

Дијагноза

За сада не постоје немачке смернице о дијагнози и терапији СМА, једна је планирана за 2021. годину. На међународном плану, консензусна изјава Ванга и колега из 2007. године и њено дводелно ажурирање из 2018. године (Мерцури ет ал. И Финкел ет ал. ) Оријентација.

Историја и клинички преглед доводе до сумње на СМА. У овом случају треба извршити генетски тест.

Генетски тест

У случају наследних облика, дијагноза се поставља молекуларно-генетском анализом СМН1-Гене је позирао. Генетски тест је врло поуздан за дијагнозу и са типичним клиничким симптомима и позитивним генетским тестом није потребна биопсија мишића. Златни стандард је квантитативна анализа СМН1 и СМН2 који би требало да се изврши коришћењем МЛПА технологије (Мултиплек Лигатион-Депендент Сонде Амплифицатион), квантитативне ПЦР (кПЦР) или секвенце даље генерације (НГС).

Ако тест покаже да обе копије датотеке СМН1Гени имају делецију или мутацију, поставља се дијагноза СМК повезана са 5к. Даље, број СМН2- Треба утврдити копије јер је ово прогностички фактор. Је само један од СМН1-Ген је био мањкав, али симптоми су и даље сумњиви за СМА, па тако и један СМН1Секвенцирање гена врши се ради тражења суптилних мутација у гену. Ако је овај тест позитиван, сумња на дијагнозу СМА 5к се потврђује. Да ли су обе копије СМН1 присутан и није неисправан, наследни СМА је врло мало вероватан.

Ако су резултати теста позитивни, треба понудити генетско саветовање и психолошку подршку.

Даље истраге

Даљи прегледи који могу бити потребни укључују биопсију мишића, електромиографију (ЕМГ) и одређивање креатин киназе (ЦК) у серуму.

Електромиографија (ЕМГ) може открити патолошку спонтану активност, огромне потенцијале и смањени број неурона.

терапија

Будући да СМА утиче на различите органске системе, саветује се мултидисциплинаран приступ. Мерцури и колеге препоручују да мултидисциплинарним тимом координира један од лекара тима, по могућности неуролог или неуропедијатар. И мере подршке и терапија лековима играју улогу у терапији.

Медицинска терапија

Нусинерсен

Антисенсе олигонуклеотид Нусинерсен (Спинраза®) доступан је на европском тржишту од 2017. године. Нусинерсен то може СМН2Ген, који ствара довољне количине СМН протеина пуне дужине. Ово побољшава неуронско преживљавање. Са Нусинерсеном долази до побољшања функције мишића, што се не примећује у природном току болести.

Нусинерсен се примењује интратекално помоћу лумбалне пункције директно у простор за пиће кичменог канала. Препоручује се доза од 12 мг (5 мл) по апликацији. Терапију треба започети што је раније могуће.Започните са фазом пуњења од четири дозе на дане 0, 14, 28 и 63. Дозе одржавања дају се свака четири месеца. Најчешћи нежељени ефекти су главобоља и болови у леђима, а повраћање је често.

Први дугорочни подаци такође обећавају. Подаци студије НУТУРЕ показују да су сва деца која су примала терапију Спинразом у претклиничкој фази била и даље жива после 4,8 година. Пацијенти су могли да одрже или чак побољшају статус својих моторичких способности. 92% пацијената може ходати уз подршку.

Рисдиплам

Рисдиплам је одобрен у САД од 2020. Лек делује на сличан начин као Нусинерсен, али има предност што се може применити орално. Пацијенту је поштеђена пункција ликвора, која се може комбиновати са седацијом и са повећаним ризиком од инфекције.

Золгенсма

Золгенсма је у Европи доступна од 2020. Садржи активни састојак Онасемноген-Абепарвовец и генетска је терапија за лечење пацијената са 5к повезаним СМА са биалеличном мутацијом им. СМН1Ген и клинички дијагностиковани СМА тип И. Лек је такође индициран код пацијената са 5к-повезаним СМА са биалеличном мутацијом им. СМН1Ген и до три примерка СМН2-Генс.

То је раствор за инфузију векторског генома који се формира у људским ембрионалним ћелијама бубрега технологијом рекомбинантне ДНК и који изражава хумани СМН протеин. Золгенсма прави нову копију СМН-Генс у моторне неуроне тако да је довољна једна доза.

Даља терапија лековима

Неке студије показују позитивне ефекте на мишићну снагу приликом употребе салбутамола, што је заправо познато из терапије астме. Коначни докази се још чекају. Међутим, лек се повремено прописује седентарним и амбулантним пацијентима.

Разни лекови се такође могу користити за ублажавање симптома, као што су витамин Д, калцијум, бисфосфонати, антирефлуксни лекови и антибиотици.

Клиничко управљање

Чини се да је уз Нусинерсен и Золгенсму могућа узрочна терапија 5к-повезаног СМА. Од времена када генска терапија још увек није била могућа, постоје бројни приступи клиничком лечењу пацијената са СМА. Објављивање документа Ванг-а и колега из 2007. године о терапијским стандардима, који је СМА Студијска група проширила у две публикације у 2018. години, такође је дало значајан допринос. Последњих година дошло је до значајног побољшања у клиничком управљању респираторним, нутритивним, ортопедским, емоционалним и социјалним проблемима код пацијената са СМА.

Респираторни проблеми

Проблеми са дисањем јављају се и код седентарних и код неседелских пацијената. Респираторни симптоми су ређи код амбулантних пацијената.

Водећи узрок смрти код СМА типова И и ИИ је респираторна инсуфицијенција. Важно је да се од тренутка дијагнозе консултује пулмолог који има искуства у лечењу педијатријских неуромускуларних пацијената, јер су респираторни мишићи, са изузетком дијафрагме, захваћени прилично рано у току болести.

Код пацијената са СМА типа И, неинвазивна подршка за дисање треба се понудити у раној фази. Пацијенти такође често имају слаб кашаљ, тако да се фаворизује нагомилавање слузи и појава инфекција. Због ризика од упале плућа и повезаних компликација, антибиотици би се требали користити код пацијената током акутних симптома. Циљ ових пацијената је побољшати квалитет живота, а не нужно продужити живот.

Да би се заштитили сви пацијенти са СМА, годишње се препоручују вакцинација против грипа и вакцинација против пнеумокока.

Гастроинтестинални тракт и исхрана

Гастроинтестиналне компликације су честе код пацијената са СМА. За сада није јасно да ли је то због непокретности и симптома недостатка или је гастроинтестинална покретљивост првенствено поремећена.

Да би се избегла аспирација у присуству дисфагије, препоручљиво је променити конзистенцију хране. Треба дати згуснуту течну храну. Код деце са СМА типа И препоручује се рана гастротомија за уметање ПЕГ цеви и, у случају гастроинтестиналног рефлукса, лапароскопска Ниссен фундопликација како би се обезбедила адекватна исхрана и спречила аспирациона пнеумонија.

Одговарајућу исхрану треба одржавати код пацијената са СМА типа ИИ и код одраслих пацијената како би се избегла неухрањеност. Ово би погоршало већ постојећу атрофију мишића. Код деце треба пратити раст и дебљање. У случају неамбулантних пацијената, међутим, такође треба водити рачуна да опскрба енергијом не буде превисока, јер постоји ризик од гојазности.

Са повећањем старости постоји ризик од смањене минерализације костију, тако да се мора осигурати одговарајућа опскрба витамином Д и калцијумом. Препоручује се годишња провера густине костију.

Ортопедске и мишићно-скелетне компликације

Мишићна слабост и ограничена покретљивост предиспонирају СМА пацијенте на бројне мишићно-скелетне проблеме. Физиотерапију треба користити за одржавање флексибилности и избегавање укочености зглобова.

Сколиоза се може јавити у кичми. Ово се дешава код скоро свих пацијената који немају амбуланту. Угао Цобб-а треба одредити помоћу рендгенских зрака кичме. Ако је ово испод 15-20 °, указује се даље посматрање. Ако је угао Цобб већи од 15-20 °, треба користити стезник и даље пратити пацијента. Ако је Цоббов угао већи од 50 °, о операцији кичме треба разговарати у мултидисциплинарном тиму. Хирургију прилагођену расту треба размотрити код деце са непотпуним растом, док би кичмену фузију требало узети у обзир код одраслих пацијената.

Даље информације о терапији могу се наћи у смерницама за међународне терапијске стандарде за спиналну мишићну атрофију Немачког друштва за мишићне болести е.В. (ДГМ) и публикацијама Ванг и сар. , Мерцури ет ал. и Финкел и сар. погледајте.

прогноза

СМА тип 0

Већина погођених беба не живи дуже од шест месеци.

СМА тип И.

Деца обично развију пнеумонију у првој или другој години живота. Може се десити и респираторна инсуфицијенција. Већина пацијената умире пре две године.

СМА тип ИИ

Очекивани животни век пацијената је старији од две године.

СМА тип ИИИ

Ако не дође до интервенције, животни век се скраћује у различитом степену. Будући да овај облик СМА само споро напредује, очекивано трајање живота под терапијом је обично нормално.

СМА тип ИВ

Очекивани животни век пацијента не утиче на касну манифестацију и споро напредовање.

Савети

Етички аспекти

Од тренутка дијагнозе, медицински тим треба да разговара о свим могућностима неге и терапије, заједно са њиховим предностима и недостацима. У случају деце, разговоре треба водити с родитељима или неговатељима, а деца би требала бити укључена у разговоре према њиховом узрасту. Пацијенту или његовој родбини у сваком тренутку треба да буде јасно да се могу повући из одлуке која је донета у било ком тренутку.

Конкретно, питања о томе које мере предузети у случају опасности по живот изузетно су осетљива тема и на њих није лако одговорити. Одржавање доброг квалитета живота главни је приоритет за пацијенте са СМА. Неуромускуларни центри са специјализованим тимовима, организацијама пацијената и разним иницијативама, као што је ДГМ СМА иницијатива, подржавају пацијенте и њихове породице.

Остале атрофије мишића кичме

Вулпианова болест Бернхарда

Вулпиан-Бернхардова болест, позната и као скапуло-хумерални тип, посматра се као често бенигнији облик АЛС-а. Термин „синдром флаил арм“ такође се користи у енглеском језику. Што се тиче симптома, синдром је врло карактеристичан. Почетак је асиметричан на проксималним горњим екстремитетима и протеже се током курса на оба горња екстремитета. Коначно, постоји комплетна периферна парапареза руку без рефлекса. Касније су погођени и мишићи ногу и булбарни мишићи.

У просеку је животни век десет година, али су такође примећени знатно бржи курсеви. Мушкарци су погођени знатно чешће од жена.

Јувенилна дистална спинална мишићна атрофија (тип Хираиама)

Ова болест обично почиње у другој деценији живота. Јувенилна дистална мишићна атрофија кичме често је описана у Јапану и на Шри Ланки. Симптом полако развија асиметричну мишићну атрофију дисталних горњих екстремитета. Ако болест напредује у периоду од две до четири године, она се само ограничава и може чак доћи до побољшања. Узрок болести још није јасан.

Перонеални тип болести моторног неурона

На енглеском је перонеални тип болести моторног неурона познат и као „синдром флаил лег“. Болест је ређа од Вулпиан-Бернхардове болести. Болест се може манифестовати у било којој доби и у почетку је асиметрична и претежно погађа мишиће потколенице. Касније су захваћени и мишићи шака, подлактица, бутина и трупа и коначно булбарни мишићи. Ова болест је такође варијанта АЛС.

!-- GDPR -->