Смањује ли колхицин смртност од короне?

Крајем марта 2020. године, МХИ у Канади најавио је испитивање алкалоида код пацијената са ЦОВИД-19 у оквиру студије ЦОЛЦОРОНА. Извршен је у Канади, САД, Европи, Јужној Америци и Јужној Африци. Разлог зашто је колхицин прегледао кардиолошки институт свих места је тај што се колхицин последњих година доказао у лечењу перикардитиса и синдрома посткардиотомије. Поред тога, крајем 2019. године објављена је студија која је показала да алкалоид у малим дозама може спречити даље кардиоваскуларне догађаје након срчаног удара [1].

О студији

ЦОЛЦОРОНА (НЦТ04322682) је рандомизована, двоструко слепа, плацебо контролисана, мултицентрична студија фазе ИИИ која процењује ефикасност и безбедност колхицина код одраслих пацијената са дијагнозом инфекције ЦОВИД-19 који су имали најмање један критеријум високог ризика. Укључени су пацијенти који нису били хоспитализовани и којима болест није дијагностикована дуже од 24 сата. После рандомизације 4.506 испитаника са ЦОВИД-19, примали су или колхицин или плацебо таблете 30 дана код куће.

дозирање

Испитаници у руци колхицина примали су 0,5 мг алкалоида два пута дневно током прва три дана и 0,5 мг колхицина једном дневно током последњих 27 дана.

Резултати

Према МХИ, резултати студије показали су да је колхицин смањио ризик од умирања или хоспитализације од ЦОВИД-19 за 21% у поређењу са плацебом. Овај резултат је достигао статистичку значајност за глобалну студијску популацију од 4488 пацијената.

Код 4.159 пацијената са доказаном дијагнозом ЦОВИД-19, колхицин је смањио пријем у болницу за 25%, потребу за механичком вентилацијом за 50%, а смрт за 44%.

Др. Јеан-Цлауде Тардиф, директор МХИ истраживачког центра, професор медицине на Университе де Монтреал и главни истраживач студије ЦОЛЦОРОНА рекао је: „Наше истраживање показује ефикасност лечења колхицином у спречавању и смањењу компликација феномена цитокинских олуја повезаних са ЦОВИД- 19. Поносни смо што нудимо први орални лек на свету чија употреба може имати значајан утицај на јавно здравље и потенцијално спречити компликације ЦОВИД-19 код милиона пацијената “.

Примарна крајња тачка није постигнута

Ако пажљивије погледате податке, појављује се релативизиранија слика: примарна крајња тачка студије била је негативна, јер се појавила само код 4,7% пацијената у групи која је примала колхицин и код 5,8% у плацебо групи (шансе однос 0,79; 95,1% интервал поверења (ЦИ) 0,61 до 1,03; П = 0,08). Дакле, у саопштењу за штампу, фраза „приближавање статистичкој значајности“ коришћена је као лош еуфемизам за „примарна крајња тачка није била статистички значајна“.

Студијска ситуација

Поред ЦОЛЦОРОНЕ, друге клиничке студије су истраживале благодати колхицина код пацијената са ЦОВИД-19 [2]:

  • ГРЕЦО-19 је прво проспективно, отворено, рандомизирано испитивање које је процењивало колхицин у односу на уобичајени третман код раних болничких пацијената. Ова студија на 105 пацијената показала је значајно смањење примарног клиничког исхода погоршања у две тачке на скали озбиљности СЗО. Аутори су такође открили да је ниво Д-димера потиснут у контролној групи за колхицин [3].
  • Италијанска студија упоредила је 122 болничка пацијента који су примали колхицин плус стандардни третман (лопинавир / ритонавир, дексаметазон или хидроксихлорокин) са 140 болничких пацијената који су примали само стандардни третман. Колхицин је имао значајну смртност (84% наспрам 64% преживљавања) у поређењу са контролом [4].
  • У другој проспективној студији, 38 хоспитализованих пацијената са ЦОВИД-19 било је двоструко слепо рандомизирано на колхицин или плацебо.Пацијенти који су примали колхицин захтевали су мање додатног кисеоника 7. дана (6% наспрам 39%) и већа је вероватноћа да ће бити отпуштени 10. дана (94% наспрам 83%). Испитаници који су узимали колхицин такође су показали веће смањење вредности ЦРП и није било повећања озбиљних нежељених догађаја [5].

О колхицину

Колхицин је токсични алкалоид јесењег крокуса (Цолцхицум аутумнале) и такозвани вретенски отров, као и инхибитор метафазе. Инхибирањем стварања тубулинских ланаца, колхицин блокира стварање и преобликовање цитоскелета и на тај начин инхибира деобу ћелија, али и миграцију нелокалних ћелија попут леукоцита.

Колхицин је одобрен као лек за лечење акутне гихта или за спречавање напада гихта када су нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) контраиндиковани или их пацијент не може толерисати. Лек се такође користи код породичне медитеранске грознице (ФМФ) за спречавање напада грознице и за спречавање амилоидозе. За препарате са биљним екстрактима одобрене у Немачкој препоручују се дозе од максимално 8 мг за 24 сата и 12 мг по укупном нападу гихта.

Механизми деловања

  • Колхицин се неповратно интеркалира у слободне α / β димере, који су уграђени у продужетак микротубуле и блокирају га. Микротубуле су динамични протеини који настају полимеризацијом димера α- / β-тубулина. Током упале, микротубуле олакшавају кретање молекула адхезије на ћелијским површинама.
  • Концентрације колхицина су много веће у неутрофилима него у другим леукоцитима због смањене активности мембранске ефлуксне пумпе П-гликопротеина, која служи као енергетски зависан транспортер есенције колхицина. Стога се чини да су неутрофили осетљивији од осталих ћелија на снижавање серумских концентрација колхицина.
  • Цронстеин и сар. је показао да је колхицин проузроковао квантитативно смањење експресије леукоцита (Л) селектина и смањио квалитативну експресију ендотелног (Е) селектина, два протеина који учествују у адхезији неутрофила са ендотелом. Руптура микротубула такође инхибира реолошки капацитет неутрофила и инхибира њихову трансмиграцију из крвних судова.
  • Друге студије показују да колхицин директно инхибира унутарћелијску сигнализацију неутрофила и ослобађање лизосомских ензима током фагоцитозе. Инхибиција ослобађања хемоаттрактора посредованих колхицином. Б. Леукотриен Б4 сузбија адхезију неутрофила на упаљеном ендотелу.
  • Колхицин такође инхибира прилив калцијума, што повећава ниво унутарћелијског цикличног аденозин монофосфата (цАМП) и пригушује реакције неутрофила.

Механизам деловања у ЦОВИД-19

Основни ефекат примене у ЦОВИД-19 још увек није у потпуности разјашњен. Недавна истраживања су показала да колхицин смањује производњу цитокина инхибирајући активацију НЛРП3 инфламазома. Прекид активације инфламмасома колхицином смањује производњу ИЛ-1β, што заузврат спречава индукцију ИЛ-6 и ТНФ и регрутовање додатних неутрофила и макрофага.

Иако је ефекат специфичне инхибиције анти-ИЛ-6 за лечење ЦОВИД-19 донекле контроверзан, способност колхицина да истовремено утиче на више цитокина може имати користи.

Неки лекови који се проучавају у лечењу ЦОВИД-19 имају исте циљеве као и колхицин. Међутим, алкалоид се разликује од ових средстава по томе што има плеиотропне ефекте. За разлику од биолошких лекова који се користе усред олује цитокина, колхицин није имуносупресиван, није познато да повећава ризик од инфекције и јефтин је [2].

Пажња: Уски терапеутски опсег

Колхицин има уски терапијски индекс, па треба бити изузетно опрезан у примени. Изнад свега, чињеница да је веома тешко разликовати нетоксичне и токсичне или смртоносне дозе отежава проналажење дозе. Будући да токсичност алкалоида одређују фактори као што су претходне болести, телесна тежина и интеракције лекова. Раније су се понављали извештаји о опијености. До сада пријављене најниже леталне дозе биле су између 7 и 26 мг орално.

Велики потенцијал за интеракцију

С обзиром да је колхицин супстрат ЦИП3А4 и П-гликопротеина (П-гп), лек се не сме узимати уз истовремену употребу инхибитора П-гликопротеина или јаких инхибитора ЦИП3А4.

Последице

Нежељени ефекти колхицина углавном погађају ткива са великом стопом пролиферације, попут гастроинтестиналног тракта и коштане сржи. Тако се често јавља током пријаве:

  • Мучнина, поспаност
  • Дијареја, мучнина, повраћање
  • Болови у стомаку, грчеви у стомаку
  • Мионеуропатхиес
  • Мишићна слабост са морфолошким променама

ПЕЋИНА: Ако се јаве дијареја или повраћање, лек треба одмах прекинути, јер су то можда први знаци интоксикације. Колхицин такође може да изазове озбиљне промене у крвној слици (агранулоцитоза, апластична анемија, тромбоцитопенија). Промене у вредности крви могу настати полако или врло изненада. На пример, апластична анемија има високу стопу смртности. Због тога су неопходни редовни тестови крви. Ако се појаве промене на кожи, као што су петехије, одмах треба урадити тест крви.

поглед

Научници сада чекају пуне резултате студије ЦОЛЦОРОНА. Према МХИ, рукопис је већ предат великом научном часопису. Међутим, с обзиром да студија није постигла примарну крајњу тачку, вероватноћа је да ће се чак и након прегледа студије појавити позитивнија слика.

!-- GDPR -->