Тип ткива и мутација одређују врсту рака

позадини

Инциденција рака жучних канала наставља да расте, а прогноза за пацијенте је и даље лоша. Разлог за то је недостатак основних знања о молекуларним процесима који су укључени у болест. До данас је познато да се аденокарциноми жучног канала разликују од холангиоцита и стога се називају и холангиокарциноми (ЦЦ), који се деле на интрахепатичне (ИЦЦ), екстрахепатичне (ЕЦЦ) и дисталне холангиокарциноме (ДЦЦ) на основу њихове локације.

Поред тога, разликују се и по епидемиологији, патогенези и својим генетским и клиничким карактеристикама и стога се морају различито третирати.

Екстрахепатични холангиоцити имају своје порекло са вентралним панкреасом, а ЕЦЦ је најчешћи тип рака жучних канала. Оба канцера су узрокована мутацијама у онкогенима ПИК3ЦА и КРАС. И за ЕЦЦ и за карцином панкреаса, рани симптоми су неспецифични и обично се више не могу хируршки ресектирати у време постављања дијагнозе. Стога, постоји хитна потреба да се идентификују покретачи рака како би се развили нови терапијски циљеви.

објективан

Циљ научника из Немачког конзорцијума за истраживање транслационог рака (ДКТК), Техничког универзитета у Минхену (ТУМ) и Универзитетског медицинског центра Гетинген био је да идентификују ткивно специфичне генетске мреже ЕЦЦ и карцинома панкреаса које контролишу развој тумора у како би у будућности могли да користимо прецизније терапије.

методологија

Да би се идентификовали укључени гени и сигнални путеви, развијен је генетски модификовани мишји модел рака жучних канала са екстрахепатичном локализацијом заснован на Цре/локП. Онкогени ПИК3ЦА и КРАС замењени су мутираним верзијама. Експерименти са губитком функције у овом моделу миша коришћени су за валидацију одабраних следљивих сигналних путева да би се идентификовале контекстно специфичне и онкогене мреже, генетске зависности и функције супресије тумора у развоју ЕЦЦ.

Резултати

Развој тумора у зависности од постојећих мутација

Формирање тумора код мишева са ПИК3ЦА мутираним и КРАС мутираним мишевима показало је упадљиве разлике са скоро идентичним временима преживљавања мишева. Дакле, КРАС мутације су резултирале искључиво инвазивним туморима панкреаса, одражавајући дуктални аденокарцином панкреаса код људи. Ниједан инвазивни ЕЦЦ није могао бити откривен у периоду посматрања од 800 дана. С друге стране, мутација гена ПИК3ЦА је претежно развила ЕЦЦ. Ово су били неочекивани резултати пошто су оба гена мутирана у људским канцерима.

Стога се чини да је сигнализација ПИ3К важан функционални покретач развоја ЕЦЦ-а и сугерише да различите контекстно специфичне препреке супресора тумора и/или сигнални прагови делују у панкреасу и екстрахепатичном жучном каналу упркос томе што деле заједничко развојно порекло.

сигнализација

Експресија онкогеног ПИК3ЦА индуковала је програм старења у екстрахепатичном билијарном епителу, сличан активацији онкогеног КРАС-а у панкреасу. У ЕЦЦ-у, снага ПИ3К сигнализације и репресија туморског супресора п27 су одговорни за формирање тумора. п27 је инхибитор киназе зависан од циклина који је често дисрегулисан код канцера код људи и може да подстакне неконтролисани раст ћелија. Снага ПИ3К сигнализације и репресија туморског супресора п27 су одговорни за формирање тумора у ЕЦЦ. Значајно је да инактивација п27 омогућава развој ЕЦЦ-а вођен КРАС-ом. Ови налази имају важне терапеутске импликације јер се тренутно развија неколико лекова за борбу против дисфункције п27.

Закључак

Научна студија показује да се молекуларни узроци код карцинома билијарног тракта разликују у поређењу са раком панкреаса, а контекст ткива је важна одредница туморигенезе, чак и ако различити типови ткива деле заједничко развојно порекло и неразлучиву морфологију. Чини се да су различите препреке за супресор тумора и прагови сигнализације ефикасни у различитим типовима ткива, чак и у присуству исте почетне онкогене лезије. Свако ткиво има своје јединствене потребе за сигнализацијом током трансформације изазване онкогеном. Новостечено дубље разумевање молекуларних механизама патогенезе и туморске биологије ЕЦЦ може довести до развоја побољшаних и циљаних режима терапије.

!-- GDPR -->