Хомологна рекомбинација - нова терапијска мета код напредних хордома?

позадини

Хордоми су ретки тумори костију кичме за које је доступно мало терапијских приступа. Настају из остатака ембрионалног нотокорда, пролазне средње линије која је важна за развој кичме. Током ембрионалног развоја, ова структура се замењује кичмом, осим рудимената.

Терапија прве линије хордома је хируршка и радиотерапија.

Проблем који произлази из близине хордома виталним структурама, посебно дну лобање, је понекад неадекватна локална контрола, која се огледа у стопи рецидива од преко 50%. Стопа метастаза (локорегионална и системска) је такође 30-40%. Систематски третман ових тумора је тежак, јер су углавном отпорни на конвенционалну хемотерапију.

Аутори стога описују хитну потребу за новим терапијским стратегијама за ову клиничку слику. Тренутно није јасно да ли генетска мапа нуди нова места напада за одређену терапију и доступне студије о томе су недовољне.

Постављање циљева

Циљ ове студије је стога генетска анализа за проналажење молекуларних лезија код узнапредовалих хордома [1]. Поред тога, радна група је испитала да ли дефект у хомологној рекомбинацији доприноси развоју хордома.

методологија

Студија радне групе коју је водио Гросцхел испитала је укупно 11 пацијената са узнапредовалим хордомима. Научници су користили методе „секвенцирања целог ексома“ (н = 9) и „секвенцирања целог генома“ (н = 2) на ткиву тумора од напредних хордома за које су исцрпљене уобичајене терапијске мере. Упоређена је крв 11 пацијената са локално узнапредовалим и / или метастатским хордомима уписаним у програм МАСТЕР (Молекуларно потпомогнута стратификација за истраживање искорењивања тумора).

Пре укључивања у студију, сви пацијенти су лечени радиотерапијом, а 9 од 11 хируршком ресекцијом. 6 од 11 пацијената је такође добило системску хемотерапију. Сви пацијенти су класификовани као „прогресивна болест“ пре укључивања у студију.

Аутори су открили да напредни хордоми показују молекуларне промене повезане са оштећеном поправком ДНК помоћу хомологне рекомбинације. То их је довело до експерименталне терапије пацијента са инхибитором поли (АДП-рибозе) полимеразе (ПАРП).

Резултати

Аутори су успели да прикажу молекуларне промене повезане са оштећеном поправком ДНК помоћу хомологне рекомбинације код напредних хордома. У ту сврху, радна група је одабрала гене за испитивање који су укључени у санацију оштећења ДНК или који су осетљиви на инхибицију ПАРП. Пронашли су структурна преуређења и промене у појединачним хомологним рекомбинационим ДНК генима.

Поређења потписа мутација пронађених у испитиваној популацији са 7042 узорка карцинома показала су значајну акумулацију АЦ3 (Александров-ЦОСМИЦ 3), која је повезана са неисправном хомологном рекомбинацијом. Поред тога, АЦ3 је повезан са израженом генетском нестабилношћу.

Један пацијент је показао висок ниво изложености потпису мутације АЦ3 и висок ниво генетске нестабилности. Изабран је за експериментални третман инхибитором ПАРП (олапариб 800 мг дневно), одобреним леком који раније није коришћен за хордоме. Инхибитори ПАРП делују тако што инхибирају ензим поли-АДП-рибоза полимеразу (ПАРП). Ово спречава туморске ћелије да поправе оштећења на својој ДНК која је узрокована, на пример, током хемотерапије.

Са изузетком благе неутропеније и анемије, пацијент је добро подносио терапију и симптоми тумора су се смањивали након 2 месеца. После 5 месеци, МРИ је показао да је тумор заустављен, тумор је чак показивао знаке некрозе и волумен тумора је смањен. После даљих 10 месеци, међутим, постало је очигледно обновљено напредовање тумора засновано на новостеченом отпору. ВГС преглед нове биопсије из туморског ткива показао је вишеструке промене у ДНК. Између осталог, пронађена је нова врста мутације резистенције на ПАРП1, која је укинула ефекат инхибитора ПАРП1.

Закључак

Студија је показала да се хордоми који се лече напред карактеришу генетским променама повезаним са дефектима у поправци ДНК, попут хомологне рекомбинације.

Радна група је такође показала нову терапијску опцију у лечењу хордома.

„Наши резултати показују како потрага за персонализованим терапијама рака може да функционише у свакодневној клиничкој пракси. Коришћењем одобреног лека који још увек није коришћен за хордоме успели смо да побољшамо стање болести једног пацијента током периода од десет месеци. Па чак и ако је болест касније поново напредовала, надамо се да ће нам новооткривени механизам резистенције помоћи да боље планирамо терапије у будућности и да будемо у могућности да раније реагујемо на промене у ефикасности лекова “, извештава Фрохлинг, који је водио студија [2].

!-- GDPR -->